Sarpullidos, hinchazón, dificultades para respirar… ¿Conoce a alguien que haya sufrido estos síntomas tras tomar un medicamento? Quizá la primera idea antes de ir al médico sea pensar que se trata de una alergia. Sin embargo, debemos ser muy cautelosos: en realidad solo entre un 6 y un 10 % de los casos sospechosos son confirmados como una reacción alérgica al medicamento.
Las reacciones alérgicas son solo aquellas que se producen por un mecanismo inmunológico bien definido. En el resto de los casos, puede tratarse de otras reacciones adversas como un efecto secundario o una intolerancia. Los antibióticos betalactámicos, como las penicilinas y cefalosporinas, son el segundo tipo de medicamento más consumido en España. Estos son los responsables de la mayoría de las reacciones alérgicas a medicamentos.
¿Por qué es importante confirmar si somos alérgicos a estos antibióticos?
La respuesta es clara: por la salud del paciente, que podrá saber si de verdad debe evitar ese antibiótico o puede tomarlo cuando lo necesite. Si ante una sospecha de alergia, esta no se confirma y se evita el medicamento, la mayoría lo haría sin necesidad. Además, la prescripción de antibióticos alternativos, normalmente más caros y menos seguros, eleva el coste sanitario y puede contribuir a la aparición de resistencias.
¿Cómo se produce la alergia a los antibióticos?
Las reacciones alérgicas a los antibióticos también se conocen como reacciones de hipersensibilidad. Son una respuesta anormal que se produce por la interacción entre el antibiótico y nuestro sistema inmune.
El mecanismo más aceptado para explicar la alergia a antibióticos betalactámicos es la “hipótesis del hapteno”. Estos fármacos actúan como haptenos, sustancias de bajo peso molecular que no pueden inducir una respuesta inmune por sí solas, solo tras unirse a proteínas.
Una porción de la estructura formada tras la unión antibiótico-proteína puede ser ahora reconocida por los componentes del sistema inmune. Esa porción se denomina “determinante antigénico” o “epítopo” y está formada por una parte de la proteína unida a una estructura derivada del fármaco original.
Representación esquemática general de la Hipótesis del Hapteno de Landsteiner. Made with BioRender.com
Las reacciones alérgicas inmediatas a betalactámicos son las que aparecen dentro de la primera hora tras tomar el antibiótico. El desarrollo de este tipo de reacciones se da en dos etapas.
La primera, la etapa de sensibilización, se produce las primeras veces que estamos en contacto con el antígeno (conjugado antibiótico-proteína). Se generan anticuerpos tipo IgE específicos que se unen a la superficie de células llamadas mastocitos y basófilos.
En la segunda, la etapa efectora, el antígeno se une a al menos dos IgE cercanas y esto conlleva la liberación de moléculas que favorecen la inflamación. Aparecen entonces los síntomas de la alergia.
Esquema representativo de las dos fases que tienen lugar en las reacciones alérgicas inmediatas a antibióticos betalactámicos. Made with BioRender.com
¿Cómo saber si somos o no alérgicos?
Cuando acudimos al médico con síntomas que hacen sospechar de una reacción alérgica al medicamento, en primer lugar consultará nuestra historia clínica y nos examinará. Después, nos puede derivar al médico especialista en alergología, que realizará algunas pruebas para confirmar el diagnóstico. Estas se clasifican en dos grupos.
Las pruebas in vivo se realizan en la consulta, directamente sobre el paciente. Las pruebas cutáneas consisten en hacer pequeños pinchazos en la piel del antebrazo con una aguja atravesando una gota de disolución del medicamento. Si hay reacción, se observará hinchazón.
Cuando es estrictamente necesario, el diagnóstico se puede confirmar mediante la administración controlada de cantidades crecientes del fármaco y observar si hay reacción. Esta prueba se debe realizar bajo estricta vigilancia hospitalaria.
Puesto que el diagnóstico in vivo puede presentar un riesgo importante para pacientes muy alérgicos, el diagnóstico in vitro se convierte en la alternativa ideal.
Estudio de historia clínica y pruebas in vivo. Made with BioRender.com
Las pruebas in vitro se realizan en el laboratorio, utilizando una pequeña cantidad de sangre o suero del paciente. El test de activación de basófilos (BAT) detecta la presencia de IgE en la superficie de basófilos.
En los últimos años, el BAT está ganando fuerza para el diagnóstico de alergia a antibióticos, sin embargo, debe utilizarse en combinación con pruebas in vivo para conseguir una buena sensibilidad (capacidad para detectar los casos alérgicos).
Por otro lado, los inmunoensayos se basan en la detección de IgE en suero. Actualmente, la prueba del radioalergosorbente (RAST) es prácticamente el único método in vitro con la sensibilidad adecuada para detectar la extremadamente pequeña cantidad de IgE presente en casos de alergia a antibióticos.
El suero del paciente se incuba con discos de celulosa que contienen el conjugado antibiótico-proteína implicado en la alergia. Posteriormente, la IgE del paciente que reconoce el determinante antigénico, se detecta utilizando un anticuerpo secundario marcado con radiactividad.
A pesar de su sensibilidad, algunos inconvenientes del RAST son que se trata de un método casero no automatizado, y el empleo de radiactividad. Además, no se puede utilizar para betalactámicos como el ácido clavulánico.
Representación esquemática de los métodos de diagnóstico in vitro: test de activación de basófilos (BAT) y prueba del alergosorbente (RAST) Made with BioRender.com
La química al rescate
La falta de sensibilidad de los inmunoensayos es debida a que el conjugado antibiótico-proteína usado no corresponde con el que se forma in vivo. De esta forma, las IgE de los pacientes no lo reconocen y no se puede detectar su presencia en suero. Por tanto, conocer la estructura derivada del antibiótico que forma parte del determinante antigénico es de vital importancia para avanzar en el desarrollo de pruebas in vitro eficaces.
La química es de gran ayuda para la identificación y caracterización de los determinantes antigénicos de antibióticos betalactámicos. Los grupos amino de las lisinas presentes en las proteínas reaccionan con el grupo carbonilo del anillo betalactámico, que se abre. En el caso de las penicilinas como amoxicilina y bencilpenicilina, esta estructura abierta unida a la proteína es estable y se sabe que está implicada en la alergia a estos fármacos.
Sin embargo, otros betalactámicos como las cefalosporinas o el ácido clavulánico tienen una química algo más compleja. Esto ha impedido por mucho tiempo la identificación de los determinantes antigénicos exactos implicados en la reacción alérgica a estos fármacos.
Estructura de penicilinas, cefalosporinas y ácido clavulánico y su unión a proteínas.
Recientemente, se han llevado a cabo varios estudios basados en aproximaciones químicas para mejorar el diagnóstico in vitro de la alergia a antibióticos betalactámicos. Por un lado, se han preparado en el laboratorio determinantes antigénicos sintéticos para cefaclor y ácido clavulánico. Su posterior evaluación inmunológica ha demostrado que son reconocidos in vitro por las IgE de pacientes alérgicos a estos antibióticos. Esto significa que son estructuras similares a las que causan la respuesta alérgica in vivo.
Por otro lado, con el objetivo de reemplazar la radiactividad por fluorescencia en los inmunoensayos, se ha diseñado una molécula que permite aumentar la señal fluorescente y podría utilizarse para el marcaje de anticuerpos secundarios.
Además de estos estudios, una tendencia futura muy interesante es la detección automatizada, sensible, rápida y simultánea de alergia a varios antibióticos betalactámicos.
La investigación llevada a cabo por químicos y alergólogos, si sigue por este buen camino, puede contribuir a que en el futuro todos los casos de alergia a antibióticos betalactámicos puedan confirmarse mediante un diagnóstico rápido y seguro.
Ángela Martín-Serrano Ortiz, Investigadora Postdoctoral, Universidad de Alcalá
